【导语】基因慧在2017年与复旦大学附属儿科医院王艺教授做了一次访谈，围绕“精准医学是临床与基础转化的有机结合”讨论，时隔六年，本期《大咖论健》再次邀请到王艺教授分享基因检测在临床应用，特别是罕见病诊疗以及新生儿早筛等方面的新进展。
划重点
■ 基因诊断技术的临床应用有了质的变化，大大提升临床遗传性病因学的诊断水平；
■ 基因检测为“疑难罕见病”的诊断、治疗选择及药物不良反应、预后预测等提供有力依据；
■ 基因诊断技术在新生儿筛查中的应用，可以实现快速、简易、准确，并可筛出上千种重要疾病；
■ 复旦儿科牵头在新生儿开展10万人基因组计划，希望通过新生儿筛查，实现疾病的早筛、早诊和早治；
■ 复旦儿科积极开展各种形式的临床遗传咨询师培训计划，开展系列的临床医生遗传性疾病的基因诊断培训。
质的变化：精准医学落地临床应用的三个方面
01 基因慧：基因慧在2017年与您做了一次访谈，围绕“精准医学是临床与基础转化的有机结合”讨论，转眼已六年。六年间，对于精准医疗落地临床应用方面，哪些变化是让您印象深刻的呢？
王 艺：近六年来，变化最大的主要有几个方面：一是，分子诊断技术的临床应用有了质的变化，基因panel诊断逐渐向全外显子测序+CNV以及线粒体核基因检测以及动态突变、甲基化检测等手段的综合应用，大大提升了临床遗传性病因学的诊断水平。
二是，分子诊断水平的提高，使得临床可以开展基于基因诊断的临床分子分型，从而在某些疾病上实现了疾病的亚型细分，并对其治疗药物的选择、疗效、不良反应以及预后进行指导和预测。
三是，针对重要的临床问题，通过临床与基础的转化，不断发现新的致病基因，通过多组学研究，结合分子影像以及多模态技术，可以发现疾病的新的生物标志物和治疗靶点，从而寻找更为有效的诊治新技术和新药物。
基因检测：为“罕见病”诊断提供最有力武器
02 基因慧：看到您参加了2023精准医学研究与产业发展论坛，基因检测正逐步深入临床，为罕见病的诊疗提供了有力的技术支撑。可否和基因慧读者系统讲讲，当临床医生遇到一些“疑难罕见病”时，基因检测可以起到哪些具体的作用呢？其中有哪些比较难忘的病例故事？
王 艺：基因检测为“疑难罕见病”的诊断提供了最为有力的武器，以往很多疾病是以临床表型作为诊断，以各类综合征的诊断为主，其遗传学病因以及机制并不清楚，治疗选择和预后判断缺乏有效的生物标志物，治疗缺乏个性化和靶向指引。
通过基因检测，可以在临床疾病的诊断、治疗选择及药物不良反应、预后预测等提供有力依据，即使是像癫痫这样的临床常见疾病，其相关的遗传性病因就有近1000种，其中大多数为疑难复杂疾病。
举例临床上急诊昏迷或癫痫急性发作或癫痫持续状态病人来说，基因检测可以在第一时间发现其遗传学病因，如遗传代谢性疾病、自身免疫性脑炎、线粒体病或发育性癫痫性脑病等等，通过代谢物或者酶替代治疗或者不同基因突变的病因学治疗，可以完全逆转或者治愈，或可以预防急性发作；通过基因检测，还可以对疾病亚型进行细分，进而对不同亚型进行精准治疗；随着基因检测技术的发展，对于新的致病基因和新的疾病的新诊断，进一步扩大了疾病谱，提高临床诊断的水平。
新生儿筛查：实现疾病的早筛、早诊和早治
03 基因慧：目前生殖健康是我国面临的重大课题，在新生儿筛查方面，目前您认为最大的突破是什么？有哪些未满足需求？
王 艺：我国在妇女儿童健康发展纲要中明确指出：需积极推动妇幼卫生的一、二级预防，实现生殖健康和围产期疾病预防和早期诊治。
新生儿筛查有利于疾病的早筛、早诊和早治，尤其是对于可治性的遗传疾病，基因诊断技术在新生儿筛查中的应用，可以实现快速、简易、准确，并可筛出上千种重要疾病，这些疾病通过新生儿筛查，可实现疾病预防、无症状者治疗和疾病的长期管理，疾病诊治关口明显前移，显著降低新生儿及婴幼儿死亡率和致残率，提升人口质量和生活质量。
目前列入新生儿筛查的目录需要实时调整，尤其是应扩大对于出现新兴的可治性的遗传和代谢疾病，提升筛查效率和筛查的医保支持。
04 基因慧：复旦儿科医院较早推广携带者筛查，目前覆盖了哪些范畴呢，您认为还需要解决哪些关键问题？
王 艺：早在2012年，复旦儿科医院即开始开展规模化的基因检测和遗传学诊断，2016年成立罕见病与UDP中心，这是国内成立最早的“不能诊断疾病（UDP）中心”，持续开展UDP大会诊延续至今。
复旦儿科牵头在新生儿开展10万人基因组计划，希望通过新生儿筛查，实现疾病的早筛、早诊和早治，尤其是，通过新生儿panel检测，对临床怀疑有遗传相关疾病的个体开展基因筛查，并及时进行疾病验证，或开展WES和CNV的检测，实现在新生儿和婴幼儿早期的疾病筛查与诊断，尤其是，对于危重复杂疾病，采用快速基因诊断技术，实现24小时内诊断。
通过几年来的实践，临床应用基因检测技术及新生儿专项检测panel的应用不断增加，筛查的标准化流程和规范化解读以及后续的诊断干预水平不断提高。需要解决的关键问题在于：需要提高全社会对新生儿筛查的重视程度，需要对新生儿筛查的范围和检测方案进行定期的更新和分级层，同时，需进一步优化基因检测方案，提升新生儿筛查的保障能力和覆盖面。
05 基因慧：目前国内基因检测企业和产业在快速成长，但还不完全成熟，在和第三方检测机构合作时，您认为基因企业亟需要去提升的三件事是什么呢？
王 艺：最重要的是：
■ 提升临床表型的精确化和完整采集；
■ 临床医生参与基因报告的解读与讨论；
■ 建立后续检测服务的序贯性和共同参与研究的有效机制。
06 基因慧：目前遗传性神经肌肉病方面，例如SMA出现了部分基因治疗药物，作为癫痫领域的专家，对目前基因治疗应用遗传性神经等疾病方面的，您认为国内和国外的核心差距是什么？
王 艺：主要差距在于：国内基于临床遗传性神经疾病的遗传学诊断、机制研究和基因治疗药物的研发还没有形成有效的临床-基础的转化机制和平台，参与临床诊断治疗的临床医生、基础研究人员、药物研发人员、基因编辑和小分子治疗研发、载体递送研究、药物试验的伦理和科学审查等还需要进一步提高。
复旦儿科：积极推动基因诊断技术应用，开展系列培训
07 基因慧：目前临床对于基因检测及基因治疗技术的培训需求很大，复旦儿科医院在临床基因技术培训方面有哪些心得和计划呢？
王 艺：作为国家儿童医学中心，复旦儿科始终和国内通道一起，积极推动我国的基因检测、基因诊断新技术应用、参与国际多中心小分子药物临床试验、牵头国内首个SMA基因治疗的IND研究等，牵头承担多个国家精准医学研究和基因治疗的重点研发计划。
与此同时，积极推动临床遗传学学科的发展、注重遗传诊断临床和技术人员的规范化培养，积极组织开展各种形式的临床遗传咨询师培训计划，开展系列的临床医生遗传性疾病的基因诊断和基于实际案例的基因诊断能力国际培训和报告解读分析，这些工作还在不断加速并升级，作为疑难复杂罕见病以及遗传性疾病诊治研究和人才培养的重要基地，将发挥重要的示范引领作用。